USCAP摘要分类汇总七三

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86三阴性乳腺癌中RANK的表达与患者更好的总生存率相关

背景：RANK-L抑制剂denosumab在早期乳腺癌辅助治疗中的应用尚不确定。尽管已经在分化差的三阴性乳腺癌（TNBC）中观察到RANK的表达，但是RANK和RANK-L在TNBC中的作用尚未探讨。我们发现TNBC中RANK和RANK-L的表达上调可能与患者总体生存率（OS）之间存在相关性。设计：利用组织芯片（TMA）技术，采用IHC方法检测了7例原发性乳腺癌（其中TNBC57例）中的RANK和RANK-L表达情况。TNBC的组织学亚型包括：非特殊型IDC（NST，n=45），化生性癌（腺鳞癌，ASC，n=4；产生基质的癌，MBC，n=）和具有髓样特征的癌（CMF，n=7）。LuminalA或B型浸润性导管癌（IDC，n=4）作为对照。通过H评分（评分范围=0-）来评估RANK和RANK-L表达情况。在所有TNBC的肿瘤细胞中均未检测到RANK-L的表达，仅在血管中可见其微弱表达。通过Kaplan-Meier检验评估患者的OS；中位随访时间为7.5年。结果：在57例（57/7，93％）TNBC患者中，有53例检测到RANK表达（(H评分平均值为08，范围：0-70），显著高于LuminalA/B型IDC（0/4，7％，Havg：46，范围：0-00；p＜0.0）。与分化中等（MD）的TNBC比较，分化差的(PD)TNBC中RANK的表达显著较高（MD:n=6，Havg：6，范围：0-0；PD：n=4,Havg:6,范围0-70，p.0）。与RANK低表达（RANK-low）组的TNBC（H≤00，n=3；Havg4）相比，RANK高表达（RANK-hi）组（H00，n=6；Havg88）的总生存率（OS）明显更好。RANK高表达组TNBC患者的中位OS尚不确定（中位随访期为7年）；而RANK低表达组TNBC患者的中位OS为0.3年（p=0.，图）。在TNBC组织学亚型中，所有ASC（Havg73，范围0-0，n=4）和CMF（Havg0，范围70-70，n=7）的RANK表达水平均较高。RANK-高表达ASC和RANK-高表达CMF患者的预后良好，无疾病复发（中位随访时间为6.3年），仅一名患者死亡（所有患者均患有I或II期疾病）。结论：我们的结果显示，与分化中等的TNBC相比，分化差的TNBC中RANK明显上调，这提示RANK在疾病进展中发挥着重要作用。此外，RANK高表达见于具有良好预后的特殊类型的TNBC（ASC和CMF）。96三阴性乳腺癌中“组织特异性”免疫组化标记物的表达背景：三阴性乳腺癌（TNBC）代表了一组异质性乳腺癌，它们缺乏ER、PR及HER的表达。因此，ER/PR/HER阴性的转移性癌与TNBC的鉴别常常给诊断带来挑战，并具有重要的预后和治疗意义。本研究的目的是评估TNBC中“组织特异性”IHC标记物的表达（图）。设计：将73个TNBC制作成组织芯片，分别进行0个标记物免疫组化染色（其中的3个指标具有个不同的克隆）。染色强度评分：0,,,3（0：无着色，：弱表达，：中等强度表达，3:强表达）。阳性细胞比例评分：0,,,3,4（(0≤%,=-0%,=0-4%,3=5-49%,4≥50%)。总分为二者相加（Allred评分），mammaglobin的阳性标准为任何细胞胞浆着色，其余指标的阳性标准为Allred评分≥分。BAP和SMAD4包括表达或缺失（无肿瘤细胞着色）两种状态。肿瘤组织学分型参照WHO分类标准。结果：所有IHC标记物的表达情况见表。除4例化生性癌（MC）外，广谱角蛋白在所有TNBC中均有表达。CK7在的所有病例中均有表达（除例外，其中7例为MC）。GATA3在76％的肿瘤中表达，而mammaglobin在43％的肿瘤中表达（后者通常仅在单个细胞中表达）。在98例非特殊型TNBC中，有5例（％）不表达SOX0、GATA3和mammaglobin，但都表达CK7。几乎所有的TNBC均未显示Melan-A，NapsinA，PAX8（SP），SATB（EP8）和TTF的表达，而且SMAD4没有缺失。结论：SOX0，GATA3和/或mammaglobin的表达存在于98％的非特殊型TNBC-NOS中。Melan-A，NapsinA，PAX8（SP），SATB（EP8），TTF（8G7G3/）的表达和/或SMAD4的缺失对于非乳腺来源肿瘤具有高度特异性。CDX，NKX3.和WT可以在TNBC中呈不同程度表达，并可能造成鉴别起源部位的诊断的挑战。选择PAX8，SATB和TTF可以在很大程度上帮助明确肿瘤的来源。07FOXC:三阴性乳腺癌诊断和分类的一种特异性标记物

背景：在以往的研究中，叉头转录因子C（FOXC）被确定为基底样型乳腺癌（BLBC）的特异性标志物。然而，FOXC在乳腺癌分子亚型中的表达鲜有报道。本研究旨在探讨基于IHC的FOXC在乳腺癌亚型中的表达及诊断价值，并评估其与TNBC组织学亚型、其他生物标志物和临床病理学参数之间的相关性。

设计：采用IHC方法检测了例浸润性乳腺癌中FOXC的表达情况。ROC曲线用于评估FOXC的表达在预测TNBC方面的诊断意义，并确定FOXC染色的最佳临界值。FOXC表达与TNBC中的临床病理参数和其他分子标志物相关。

结果：FOXC在TNBC中的表达（77.84％）显著高于管腔A型（5.3％），管腔B型（8.％）和HER阳性型（6.0％）乳腺癌。ROC曲线下方面积（AUC）证实了FOXC对于TNBC预测具有较高的诊断价值（AUC=0.86，p＜0.00）。％的临界值显示出最大的灵敏度（77.7％）和特异性（90.54％），而0％的临界值显示出更高的特异性（94.43％）。在TNBC中，FOXC的表达与发病年龄小和肿瘤的侵袭性表型显著相关（包括组织学分级较高和Ki-67表达较高）。此外，FOXC阳性表达主要见于浸润性乳腺癌（IBC）的非特殊类型（NST，94.％）、化生性癌（MC,83.33％）和腺样囊性癌（AdCC，00％），而在具有大汗腺分化的癌中则很少见（.69％）。相应地，在TNBC中，FOXC的表达与基底样标志物（CK4和CK5/6）的表达显著相关，而与大汗腺相关标志物（AR和GCDFP5）的表达呈负相关（见表）。

结论：总之，FOXC是TNBC的高度特异性标记。在TNBC中，FOXC表达与基底样标志物呈正相关，而与大汗腺相关标志物呈负相关，这表明FOXC的免疫组织化学检测可以作为预测三阴性表型和进一步进行TNBC分类的一种诊断工具。

8三阴性乳腺癌（TNBC）的生物[]标记物

背景：TNBC具有生物学多样性，且治疗选择有限，预后差。分子谱分析研究确定了4种主要的TNBC亚型（基底样型和型，间充质型和腔面雄激素受体型）。然而，大多数情况下，临床不容易获得这些数据。本研究采用免疫组织化学方法检测TNBC中生物标志物的表达情况，以提高对TNBC异质性的认识，并指导靶向治疗。

设计：对包含73例TNBC的组织芯片（TMAs）进行免疫组化染色，染色指标包括p53，p6，RB，BRCA相关蛋白（BAP），PD-L（SP4），雄激素受体（AR）和MMRs（MLH，PMS，MSH，MSH6）。P53呈弥漫胞核着色、完全缺失或弥漫胞质着色，视为表达异常(P53-A)。P6呈斑块样、强的胞核/胞质着色，视为过表达(P6-OE)。RB、BAP和MMR的染色结果包括缺失(L)或表达(R)。PD-L在炎细胞/肿瘤区域的着色≥%被认为阳性。AR的表达采用半定量方法进行评估（包括%、-0%、-5%、5%），0%即视为阳性。采用Fisher精确检验评估不同TNBC组织学亚型中这些生物标志物表达的比例。使用R软件包（.0.）中的“热图”函数进行无监督聚类分析。

结果：见表。TNBC中有33.4％的病例表现为AR阳性，其中NOS亚型，大汗腺(AC)型和化生性癌(MC)中AR的阳性率分别为5.5%，74.4%，%（p＜0.00）。PD-L阳性见于48%的TNBC（其中NOS亚型：57.4%，大汗腺(AC):3.8%，化生性癌(MC):38.9%，p＜0.00）。P53表达异常的比例在NOS，AC和MC中分别为90.3％、64.3％和50％（p＜0.00）。P6过表达率在NOS，AC和MC中分别为60.％、6.％和44.4％（p＜0.00）。RB缺失在NOS，AC和MC中分别为38.7％、7.％和.％（p=0.）。BAP缺失在NOS，AC和MC中分别为3.6％，4.9％和0％（p=0.）。除了一例NOS病例呈PMS缺失，其余病例均具有正常的MMR染色。无监督聚类分析（见图）确定了三个主要分子簇（从左向右，C-3）。C：RB-表达，p53正常，p6-通常正常；可进一步分为AR+/PD-L-和AR-/PDL+/-，其中大多数病例为特殊类型乳腺癌。C：RB-缺失，p53-异常和p6-过表达；大多数是NOS亚型，AR阴性型，及PD-L50％。C3：RB-表达，p53-异常，有/无p6过表达，PD-L＞50％，AR+界于C和C之间。BAP-缺失病例为p53-异常和PD-L+。

结论：通过IHC可以确定基于p53，p6和RB的TNBC的三个主要分组。多数TNBC可见AR表达。PDL-阳性在TNBC-NOS中的比例明显较高。在TNBC中BAP缺失很少见，而MMR异常亦极为罕见。这些结果提示了靶向治疗中的潜在预测标记物，可以在以后的临床试验中进一步验证。

7.临床晚期乳腺癌的错配修复状态评价

背景：乳腺癌（BC）中的错配修复（MMR）缺陷（dMMR）鲜有报道。近期FDA批准了Pembrolizumab用于不可手术切除的dMMR实体瘤，本研究旨在检测临床晚期乳腺癌的MMR状态。

设计：07年FDA批准Pembrolizumab用于dMMR实体瘤治疗后，俄亥俄州立大学对转移性三阴性乳腺癌（TNBC）标本常规行MLH，PMS，MSH及MSH6的免疫组织化学（IHC）检测，或根据临床医师要求评估MMR状态。此外，还通过二代测序（NGS）方法（FoundationOneCDx，FoundationMedicine）来检测微卫星不稳定性。

结果：研究样本为7例临床晚期BCs，包括4例原发性BCs，4例局部复发BCs和09例转移性BCs。其中，ER+/HER-4例，HER+6例，TNBCs87例。95例采用IHC方法评估MMR状态，3例采用NGS评估MMR状态。结果显示：在全部7例中，只有例（0.8％）显示MMR缺失（表），表现为MLH和PMS蛋白丢失，但未发现MLH启动子甲基化。测序分析显示，MLH基因发生了剪接位点突变(08-GA)，破坏了N端含ATP酶的结构域（氨基酸5-），从而导致了MLH蛋白失活。

结论：MMR缺陷仅存在于包括转移性TNBCs在内的极低比例的晚期BCs中，提示常规MMR检测可能不具有成本效益。

9转移性乳腺癌中雄激素受体表达和分子改变的预后价值

背景：针对三阴性（ER-/PR-/HER-）或激素受体低表达（ER和/或PR低于0％且HER-）的转移性乳腺癌（BCs）主要通过细胞毒性化疗方法进行治疗。这些肿瘤的部分病例最终将发展为耐药，因此急需新的治疗策略。而靶向雄激素受体（AR）治疗可能代表了乳腺癌治疗中潜在的新策略。在本研究中，我们评估了转移性BCs中AR表达的预后价值以及该亚组的分子改变。

设计：该队列研究包含04-09年间我们机构诊断的4例转移性BCs，其分子表型为三阴性或激素受体低表达。评估因素包括患者的人口统计学，肿瘤病理特征（组织学类型，大小，淋巴结状态和转移部位）以及肿瘤标志物（ER，PR和HER）等。通过免疫组织化学和分子研究评估了AR的表达情况。≥％的肿瘤细胞核着色，被定为AR阳性（见图）。

结果：4例转移性BCs中，37例（3.5％）显示AR表达，77例（67.5％）缺乏AR表达。统计分析表明，AR表达与患者年龄大、小叶癌、原发肿瘤中ER和PR阳性以及淋巴结阳性有关，但与原发肿瘤中HER状态，转移性肿瘤中的ER/PR/HER状态、新辅助治疗、残留肿瘤和错配修复（MMR）蛋白无关。此外，AR阳性的转移性肿瘤患者的脑转移率显著降低（p=0.05），转移间隔更长（p=0.00）且死亡率较低（p=0.）。并且，与AR阴性的肿瘤相比，AR阳性的肿瘤具有更高的PI3CA突变率（p0.00）。

结论：我们的研究结果表明，AR的表达在转移性BCs亚组中具有预后价值，具有AR表达的肿瘤与无AR表达的肿瘤拥有不同的分子学改变。这些发现也增加了对驱动不同BC的分子机制的认识，并提出了一种有趣的治疗策略，即靶向AR治疗，可能让转移性BC患者获益。

图:AR在转移性乳腺癌中的高表达（A），低表达（B）和无表达（C）。D，E，F为分别对应的HE图片。

译者简介：

杨海峰，医院/广州中医院（医院）病理科主任，病理学主任医师，硕士研究生导师；中华医学会病理学分会乳腺疾病学组委员；08年度“CBCS-白求恩中青年医生优才培养计划.乳腺肿瘤学科菁英赛”(MDT团队)全国总决赛冠军；

09年度中华医学会病理学分会乳腺疾病学组、中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会“乳腺青年人才群积极表现奖”。

王超，医院病理科，主治医师；

广州抗癌协会病理学与分子病理诊断专业委员会委员；

广东省临床医学学会病理学专业委员会青年委员；

广东省中西医结合学会病理学专业委员会委员；

广东省粤港澳合作促进会医药卫生大健康委员会病理联盟会员；

参与“04广州消化疾病周”“09年中国病理年会”同传翻译工作；

医院访问学者09。

周娜，医院病理科医师，医学硕士；

医院乳腺MDT团队成员；曾参与省部级课题并发表文章。

审校：

王成勤，医院临床病理教研室/青岛大学医学部病理学系副主任，医学博士，副教授，硕士研究生导师；

青岛大学青年卓越人才，教学能手；

中华医学会病理学分会乳腺疾病学组委员；

中国女医师协会病理专委会常务委员；

中国医疗保健国际交流促进会病理学分会委员；

山东省医学会乳腺疾病多学科联合委员会委员；

山东省抗癌协会肿瘤病理分会乳腺学组副组长；

山东省医学会乳腺病理学组委员；

美国M.D.安德森癌症中心访问学者；

主持国家自然科学基金项，发表SCI论文近0篇。

（李新军孙利兵张璋编辑）

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