乳腺癌不同分子分型的临床病理特点及预后分

作者及来源

刘钟芬,陈创,姚晓莉,孙圣荣.

中华医学杂志,,96(22):-.

目的观察LuminalA型、LuminalB型、人表皮生长因子受体2阳性(HER2型)和三阴型乳腺癌的临床、病理特点及预后。

方法医院于年1月至年11月收治的例原发女性乳腺癌患者的临床资料，回顾性分析各亚型乳腺癌的临床、病理特点，以及与其预后的关系。

结果各亚型比例为LuminalA型27.5%，LuminalB型35.3%，HER2型14.7%，三阴型22.5%。年龄为22～75岁，中位年龄48.0岁。患者均行乳腺癌手术，98例术后进行化疗/内分泌治疗＋赫赛汀靶向治疗(96.1%)。不同亚型乳腺癌的肿瘤大小、组织学分级、淋巴结转移数目差异均有统计学意义(均P0.05)。两两比较发现，HER2型肿瘤≤2cm的比例(4例，26.7%)有小于LuminalA(20例，71.4%)或三阴型(16例，69.6%)的趋势，但差异无统计学意义(P＝0..，P＝0..)，HER2型组织学Ⅲ级的比例(8例，53.3%)有大于LuminalA型(23例，82.1%)的趋势，差异无统计学意义(P＝0..)。三阴型的无淋巴结转移的比例(7例，30.4%)有小于HER2型(7例，46.7%)或LuminalB型(17例，47.2%)的趋势，差异无统计学意义(P＝0..，P＝0..)。不同亚型患者的发病年龄、是否绝经、手术方式、肿瘤家族史、复发转移危险度之间差异均无统计学意义(P0.05)。LuminalA型第3年总生存率为%，第1、2、3年无事件生存率均为92.9%，LuminalB型总生存率为%，第1、2、3年无事件生存率均为97.2%，HER2型总生存率为%，第1、2、3年无事件生存率分别为%、%、93.3%，三阴型第1、2、3年总生存率分别为%、95.7%、95.7%，第1、2、3年无事件生存率分别为95.7%、91.3%、90.0%。是否三阴型、复发转移危险度、年龄、是否绝经、肿瘤大小、组织学分级、淋巴结转移数目的各组之间3年无事件生存率差异均无统计学意义(P0.05)。

结论乳腺癌中以Luminal型最多，预后较好。HER2型的肿瘤2cm和组织学分级Ⅲ级的比例较大，3年无事件生存率较低；三阴型易淋巴结转移，3年无事件生存率最低。肿瘤大小、组织学分级及淋巴结是否转移可能是影响乳腺癌预后的重要因素。

年St.Gallen共识提出，用雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体2(HER2)和细胞增殖标志Ki－67这4种分子将乳腺癌分为：LuminalA型、LuminalB型、HER2＋＋＋(HER2型)和三阴型，并据此诊疗。以往研究表明，分型不同的乳腺癌临床、病理特征与预后有较大差别，因此明确分型对于临床诊断及判断预后的价值有重要意义。本研究回顾性分析例不同分子分型乳腺癌的临床资料，探讨不同分子分型的临床、病理特点及对判断预后的临床意义。

1．一般资料：

年1月至年11医院乳腺外科收治的例临床、病理资料齐全的乳腺癌患者病历，入选例进行回顾性分析。排除的病例经检验，与入组病例临床、病理指标差异无统计学意义。入选标准：女性，原发单侧乳腺癌，无远处转移的证据，术前未进行新辅助治疗和曲妥珠单抗治疗，临床病理资料齐全，完成随访。随访方式为电话和门诊随访，从手术日期开始计算生存时间，随访截止到年2月1日，随访时间20～60个月，中位随访时间：47.0个月。终点事件包括：复发、转移、死亡。

2．病理和分级：

病理诊断依据年世界卫生组织标准，主要类型为导管癌(96例，94.1%)，包括导管原位癌微浸润、浸润性导管癌。组织分级依据为诺丁汉分级系统，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3级，若评分为Ⅰ～Ⅱ级，认定为Ⅱ级，评分为Ⅱ～Ⅲ级，认定为Ⅲ级。

3．分子分型：

依据年St.Gallen共识，4型分别为LuminalA型[ER＋和(或)PR＋，HER2－，Ki－%]、LuminalB型[①ER＋和(或)PR＋，HER2－，Ki－67≥14%；②ER＋和(或)PR＋，HER2＋＋＋]、HER2型(ER－，PR－，HER2＋＋＋)和三阴型(ER－，PR－，HER2－)。手术标本切除后立即用4%中性甲醛溶液固定24h，送病理科石蜡包埋切片。取乳腺癌组织的石蜡包埋组织块，切片后采用免疫组织化学方法检测手术后病灶组织4种分子的表达，结果由病理科医师判读。所用抗体包括，ER(Dako公司，丹麦，SE)，PR(Dako公司，丹麦，96678)，Ki－67(Dako公司，丹麦，),HER2(Dako公司，丹麦，EM)。验证HER2表达采用荧光原位杂交(FISH)(中山大学达安基因股份有限公司，中国，02001)，阳性标准为HER2＋＋且FISH检测为阳性，或HER2＋＋＋。Ki－67阳性标准为Ki－67阳性细胞百分数≥14%。

4．复发转移危险度：

依据年St.Gallen共识提出的标准。

5．统计学方法：

本研究的数据用统计软件SPSS18.0进行统计学处理，检验水准α＝0.05。各组间因素比较采用χ2检验或Fisher确切概率法计算。两两分析采用Bonferroni法，检验水准α÷n(比较次数)。

1．一般情况：

年龄22～75岁，中位年龄48.0岁，年龄≤40岁的13例(12.7%),41～60岁73例(71.6%)，≥61岁的16例(15.7%)(表1)。全部患者行乳腺癌手术，98例术后进行化疗/内分泌治疗＋赫赛汀靶向治疗(96.1%)。

2.4种分型的比例和集中发病年龄区间：

LuminalB型比例最高，其次是LuminalA型，HER2型比例最低。Luminal型50%以上在40～50岁发病，HER2型集中在47～57岁发病[具体为LuminalA型28例(27.5%)、LuminalB型36例(35.3%)，集中发病年龄为40～50岁；HER2型15例(14.7%)，年龄47～57岁；三阴型23例(22.5%)，年龄42～52岁。

3．不同分子分型的临床、病理特点：

(1)不同分型的肿瘤大小(P0.05)、组织学分级(P0.05)、淋巴结转移数目不同(P0.05)，差异有统计学意义。两两分析发现，HER2型肿瘤2cm的比例有大于LuminalA或三阴型的趋势，但差异无统计学意义(P＝0..，P＝0..)，由于Bonferroni法是一种较为保守的估计方法，所以HER2与LuminalA型的差异接近具有统计学意义。HER2型组织学Ⅲ级的比例有大于LuminalA型的趋势，差异无统计学意义(P＝0..)，三阴型无淋巴结转移的比例与HER2型及LuminalB型的差异无统计学意义(P＝0..，P＝0..)。(2)各分型间病理类型、发病年龄、绝经与否、手术方式、复发转移危险度、第3年生存情况等比较差异均无统计学意义(表1)。

4．预后分析：

随诊期间，共有1例患者局部复发(第30个月)，2例患者腋窝淋巴结转移(第6、41个月)，6例患者发生肺、肝、骨等转移(第6、6、29、38、41、45个月)，2例患者在发现远处转移后因乳腺癌相关原因去世(第20，42个月)。全组3年复发率为1.0%，3年转移率为6.9%，3年死亡率为1.0%。三阴型和非三阴型、中危组和高危组、45岁组和≥45岁组，未绝经组和已绝经组，肿瘤≤2cm组和2cm组，组织学Ⅰ～Ⅱ级组和Ⅲ级组，淋巴结无转移和有转移组的乳腺癌3年无事件生存率差异均无统计学意义(均P0.05)(图1，图2、表2)。

图1中危险度和高危险度乳腺癌的生存函数曲线

图2未绝经和绝经后乳腺癌的生存函数曲线

本研究例乳腺癌中HER2型和三阴型比例与国内文献报道基本一致，其中三阴型比例略高于国外的报道。LuminalB型比例最高，而以往研究中，LuminalA型往往最多。本研究Liuminal型集中于40～50岁发病，HER2型集中在47～57岁，但4种分型年龄比较无显著差异。我国有研究表明，Luminal型发病年龄低于其他分型，LuminalB型高龄患者更多。美国LuminalA型50%左右的患者发病为70岁以后。

本研究中LuminalA型乳腺癌组织学分级较低，肿瘤较小，不易淋巴结转移，与文献相似。LuminalB型乳腺癌肿瘤大小、组织学分级、淋巴结转移情况较分散，根据文献，这种不一致体现该型分子表达的复杂性。文献提示HER2－LuminalB型乳腺癌的淋巴结转移率显著高于LuminalA型,LuminalB1(ER＋，PR＋，HER2阳性)腋窝淋巴结转移率高于LuminalB2(ER＋或PR＋，HER2阳性)，HER2，Basal－like型。本研究中HER2型肿瘤普遍大于LuminalA。根据文献HER2型乳腺癌晚期比例高，腋窝淋巴结转移倾向高于Luminal型，并且肿瘤分级高、高龄发病[都和腋窝淋巴结转移正相关。以往研究中淋巴结转移数目分组的方式较多，本研究参考以往文献分组结合本研究淋巴结转移数目，将淋巴结分为0、1～2、3～7和7四组。

预后分析未发现组间差异有统计学意义，随诊时间短，病例数少可能是影响预后分析效能的原因。但LuminalA型有低于LuminalB型和高于三阴型的趋势，三阴型有低于非三阴型的趋势，与临床、病理特征提示的预后的结果一致，说明肿瘤大小、组织学分级及淋巴结是否转移可能是影响乳腺癌预后的因素。据文献，LuminalA型预后最好，HER2型较差，但HER2型和Basal－like型哪种更好存在争议。乳腺癌术后1～2年出现第一个复发转移高峰，5～6年出现第2个高峰，6年后风险进一步降低，时间早晚和激素水平相关。本研究所有存活患者的随访均超过3年，可以包含第一个复发转移高峰，但多数不满5年，远期随访结果将在未来的研究中报道。

改良根治术是目前中国的主要手术方式，术后3年生存率为94.12%。保乳手术加前哨淋巴结活检目前是欧美国家治疗早期乳腺癌的首选术式，但由于对技术、设备、费用要求较高，我国应用尚不普遍，其1、3、10年生存率与改良根治术、单纯乳房切除术无明显差别，是我国治疗发展的方向。本研究未分析内分泌治疗和赫赛汀靶向治疗的影响，是研究的不足之处。

综上所述，乳腺癌中Luminal型最多，肿瘤大小、分级等临床、病理指标较好，HER2型的肿瘤稍差，三阴型乳腺癌最易淋巴结转移，3年无事件生存率最低。说明肿瘤大小、分级、淋巴结转移等特征和分型相关，并且可能与预后相关，分型对于远期预后的提示作用有待进一步研究。