18分乳腺癌肿瘤突变负荷挖掘有何特别之

今天和大家分享的是19年12月发表在AnnalsofOncology(IF：18.)杂志上的一篇文章，作者先测定了6个乳腺癌队列中高肿瘤突变负荷(TMB)频率，比较了高TMB和低TMB的溶细胞活性评分(CYT)和新抗原负荷，接着进一步确定了高TMB乳腺癌的突变模式和基因组特征，初步数据表明，TMB能作为乳腺癌免疫检查点抑制剂(ICI)治疗的有效生物标志物，并且与突变过程的特征(signature)无关。

标题：Prevalenceandmutationaldeterminantsofhightumormutationburdeninbreastcancer高肿瘤突变负荷的乳腺癌患病率和突变决定因素

一、研究背景

现在已经确定了免疫细胞上PD-L1的表达可以成为三阴乳腺癌中免疫治疗的预测生物标志物，但PD-L1因表达不稳定等原因在预测疗效上有一定的缺陷。这意味着需要找到更多的生物标志物，去预测ICI的疗效。已有文献表明免疫治疗对多种有高肿瘤突变负荷(TMB)的肿瘤类型有效，而TMB和PD-L1表达是对ICI反应的独立预测指标，在多个肿瘤之间的相关性较低。本研究的目的是评估高突变乳腺癌的频率、突变模式和基因组特征。

二、分析流程

三、结果解读

1.乳腺癌的高频突变

肿瘤突变负荷(TMB)就是肿瘤组织每兆碱基中突变的总数。作者先比较了六个队列中肿瘤突变情况，图1.A的小提琴图显示了每个数据集TMB的分布。虚线上方代表高频突变肿瘤。前三个数据集为全外显子组测序(WES)，其余数据集为目标序列捕获测序(panelsequencing)。图1.B柱状图显示的是个样本的TMB，可以看到，整个队列的中位TMB为2.63mut/Mb，以10mut/Mb的cutoff为标准，5%(例患者)的乳腺癌被认为是高突变。其中cutoff=median(TMB)+2×IQR(四分间距)。图1.C中显示转移性肿瘤与原发肿瘤相比，有更高的中位TMB(P2.2e-16)。

图1.例原发性和转移性乳腺癌的肿瘤突变负担(TMB)

作者还分析了不同组织学类型和分子分型的乳腺癌的中位TMB。组织学类型中无显著差异，但是在转移性样本中，转移性浸润性小叶癌(ILC)(17.0%)的高频突变比转移性浸润性导管癌(7.8%)显著富集(P0.)，因此作者提出了是否应该对所有ILC进行高突变检测的问题；分子分型中，与HR阳性(1.1mut/Mb,P=2.8×10-8)或HER2阳性(1.3mut/Mb,P=0.)相比，三阴乳腺癌(TNBC)的中位TMB显著升高(1.8mut/Mb)。

2.高频突变乳腺癌有较高的溶细胞活性评分和较高的新抗原负担

因为高频突变会产生新的异常蛋白，能够产生与MHC高亲和力结合的新生抗原越多，免疫应答的可能性就会越高。作者先用例MBCproject里(