基于分子分型的乳腺癌内科治疗进展

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翁一鸣，胡伟国，宋启斌

医院肿瘤中心

　　乳腺癌是一类与激素密切相关，且具有高度异质性的恶性肿瘤。目前主要根据其激素受体、HER2、Ki-67等状态进行分子分型，不同分子亚型的无病生存期、复发转移率、总生存期及对化疗和内分泌治疗的敏感性均不相同。根据分子分型制定个体化的治疗方案，在乳腺癌的治疗中已取得初步成效。全文就建立在分子分型基础上的乳腺癌治疗新进展作一综述。

通讯作者：宋启斌（qibinsong

. 　　乳腺癌是我国女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。过去的几十年里，乳腺癌发病率逐年升高，预计到年，中国乳腺癌患者将高达万。年圣加仑共识根据激素受体、HER2、Ki-67的状态，将乳腺癌分为腔面A型、腔面B型、HER2过表达型、基底样型（三阴型）和正常乳腺样型等五种亚型。各种亚型除具有不同的分子表型外，其对治疗的反应、复发转移的概率和途径、预后等均各不相同。根据精准的分子分型，选择精准的治疗方案，已成为乳腺癌研究的发展方向。近年来，随着乳腺癌基础和临床研究的深入、辅助化疗方案不断优化、针对不同信号通路的分子靶向药物纷纷呈现，乳腺癌的临床治疗效果显著提高。

　　1　激素受体阳性乳腺癌治疗进展

　　1.1　内分泌治疗

　　约有75%的乳腺癌患者雌激素受体或孕激素受体阳性。激素受体阳性的乳腺癌几乎都具有雌激素诱导的增殖效应，属于内分泌治疗敏感的肿瘤。他莫昔芬和芳香酶抑制剂（AI）为乳腺癌内分泌治疗最常用的两种药物。早期乳腺癌研究者协作组（EBCTCG）的荟萃分析显示，他莫昔芬治疗5年可以降低雌激素受体阳性早期乳腺癌患者复发和死亡风险。MA.17研究纳入多例已使用他莫昔芬5年的绝经后早期乳腺癌患者，通过对比来曲唑和安慰剂，证实了连续使用5年AI带来的临床获益。然而相关研究表明，仅经过5年内分泌治疗的绝经后激素受体阳性的早期乳腺癌患者，持续存在疾病复发风险，20年内约有21%的患者发生远处转移、局部复发、对侧乳腺癌。MA.17R研究纳入约例完成5年左右内分泌治疗的激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者，试验组继续使用5年来曲唑，安慰组连续使用5年安慰剂。研究结果表明，AI组与安慰剂组5年无病生存（DFS）率分别为95%和91%（P=0.01），AI组乳腺癌复发风险降低34%。安全性方面，AI组与安慰剂组的SF-36（PCS和MCS）和MENQOL量表平均得分无明显差异，且未发现新的毒副作用，但AI组中骨折和新发骨质疏松的概率明显更高。所以对于绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者，10年内分泌治疗可能是目前的最佳选择。然而，考虑到5年额外治疗增加的费用和骨相关事件的风险，需要进一步探讨10年内分泌治疗的适应性人群，避免在不必要的人群中过度使用内分泌治疗。

　　1.2　CDK4/6抑制剂

　　周期蛋白依赖性激酶（CDK）在细胞增殖中起重要作用，早期的广谱CDK抑制剂对CDK家族成员选择性差，导致治疗效果不理想，且毒性反应大。第三代CDK抑制剂帕泊昔布是一种靶向针对细胞周期蛋白依赖性激酶4和6的口服药，选择性高，阻止细胞由G1期进入S期。临床前研究表明，帕泊昔布能有效抑制激素受体阳性的乳腺癌细胞，且与抗雌激素药物有协同作用。在激素受体阳性的绝经后转移性乳腺癌患者中，帕泊昔布与来曲唑联用较单用来曲唑可取得PFS提升10个月，且安全性评估良好。PALOMA-2研究纳入例未接受过一线治疗的激素受体阳性的绝经后转移性乳腺癌患者，以2∶1比例随机分为帕泊昔布＋来曲唑组和安慰剂＋来曲唑组，两组中位PFS分别为24.8个月和14.5个月（HR=0.58，P＜0.）。安全性方面，联合用药组中3级及以上不良反应发生率为76%，明显高于单用来曲唑组24%。此外，联合用药组与单药组中分别有9.7%和5.9%的患者因不良反应终止服药。以上研究结果证实了帕泊昔布联合AI在激素受体阳性的绝经后晚期乳腺癌患者一线治疗中的安全性和有效性。

　　1.3　内分泌治疗耐药后的选择

　　内分泌治疗在激素受体阳性的乳腺癌患者中已经取得较好的成绩，但是由于各种原发性、继发性耐药的发生，使得几乎所有一线内分泌治疗有效的患者不可避免地出现治疗无效，疾病进展。对于内分泌治疗耐药的患者，尚无明确的治疗方案。氟维司群是一种雌激素受体拮抗剂，其与他莫昔芬和AI的作用机制均不同，对雌激素受体有较强的亲和力，下调雌激素受体水平。FRST研究结果表明，绝经后激素受体阳性的晚期乳腺癌患者的一线内分泌治疗中，氟维司群较阿那曲唑有更长的PFS（23.4个月比13.1个月，HR=0.66）和OS（54.1个月比48.4个月，HR=0.7）。CONFIRM研究结果显示，在绝经后雌激素受体（ER）阳性的晚期乳腺癌患者中，氟维司群mg较mg可以提高患者的无进展生存期（PFS）。号和号研究结果表明，氟维司群在对他莫昔芬治疗后耐药的转移性乳腺癌中的疗效与阿那曲唑相当。因此，氟维司群为激素受体阳性的晚期乳腺癌患者内分泌治疗的一项新的选择。PALOMA-3研究纳入例激素受体阳性、HER2阴性、内分泌治疗耐药的转移性乳腺癌患者，以2∶1比例分为试验组（帕泊昔布＋氟维司群）和安慰剂组（安慰剂＋氟维司群）。试验组和安慰剂组的中位PFS分别为9.5个月和5.6个月（HR=0.5，P=0.），为内分泌耐药的激素受体阳性的晚期乳腺癌患者带来了福音。

　　2　HER2阳性乳腺癌治疗进展

　　2.1　新辅助化疗的优化

　　相关研究表明，化疗联合曲妥珠单抗的新辅助治疗可以使得HER2阳性早期乳腺癌患者的病理学完全缓解（pCR）率提升近1倍，改善预后。近期，NS-ABP研究公布了HER2阳性可手术乳腺癌患者新辅助化疗方案中纳入拉帕替尼的5年结果。该研究在纳入的患者中使用三种不同的新辅助化疗方案，分别为AC＋WP（每周紫杉醇）＋TL（曲妥珠单抗＋拉帕替尼）、AC＋WP＋T、AC＋WP＋L三组。结果表明，AC＋WP＋TL组的pCR、RFI（无复发生存期）和OS均优于AC＋WP＋T组（次之）和AC＋WP＋L组（最差），但差异无统计学意义。该研究还发现，pCR与RFI和OS密切相关，获得pCR的HR阴性患者的RFI和OS明显延长。

　　抗体—细胞毒药物共轭物是一类新型的抗肿瘤药物，由单克隆抗体、细胞毒药物以及连接结构组成。T-DM1是由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1共轭而成的新型抗HER2靶向药物。该药物具有曲妥珠单抗活性，能与HER2的胞外区域结合从而靶向结合HER2阳性肿瘤细胞，进入细胞后释放细胞毒药物，杀伤肿瘤细胞，具有高效、低毒的特点，前期研究证实了其在HER2阳性乳腺癌患者中的疗效和安全性。年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会发表的KRISTINE研究是评价纯靶向药物新辅助治疗与传统化疗药物联合靶向药物新辅助治疗的疗效和安全性的Ⅲ期临床试验。该研究纳入例HER2阳性的可手术的乳腺癌患者，分为试验组（T-DM1＋帕妥珠单抗）和对照组（紫杉醇＋卡培他滨＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗）。试验组和对照组的pCR率分别为44%和56%（P=0.），保乳手术率分别为42%和53%（P=0.02），说明双靶向新辅助治疗方案疗效不及传统化疗联合靶向治疗的新辅助治疗方案。但是，在安全性和生活质量评估方面，试验组显著性优于对照组，说明纯靶向药物方案有着更好的安全性，值得进一步研究。

　　2.2　靶向治疗耐药后的选择

　　HER2阳性乳腺癌的治疗策略主要为化疗及靶向治疗。大量研究证实，针对HER2的单克隆抗体曲妥珠单抗，能够有效降低此类乳腺癌患者的复发风险，延长生存期。然而，经过一线曲妥珠单抗靶向治疗的患者，不可避免地出现耐药和疾病进展，需要进一步治疗。相关研究表明，一线曲妥珠单抗治疗进展后的患者，使用曲妥珠单抗联合卡培他滨，较单用卡培他滨治疗，可取得更好的生存获益，且不会明显增加不良反应。Baselga的研究表明，在曲妥珠单抗耐药的患者中，联合使用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗，较单用曲妥珠单抗，可取得更好的疗效。PHEREXA研究纳入例HER2阳性的曲妥珠单抗耐药的晚期乳腺癌患者，分为试验组（曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗＋卡培他滨）和对照组（曲妥珠单抗＋卡培他滨）。试验组和对照组的mPFS分别为11.8个月和9个月（HR=0.81，P=0.05），mOS分别为36.1个月和28.1个月，且不良反应基本一致。因此，对于HER2阳性的一线曲妥珠单抗治疗耐药后的晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和卡培他滨可能为目前的最佳选择。

　　3　三阴性乳腺癌治疗进展

　　三阴性乳腺癌转移率高，治疗反应差，患者5年生存率差，其对内分泌治疗和曲妥珠单抗治疗均不敏感，治疗方式主要以化疗为主。FINXX研究为一项长达10年的Ⅲ期临床研究，探讨卡培他滨在乳腺癌辅助化疗中的作用。该研究共纳入1例乳腺癌患者，以1∶1比例随机分为试验组（紫杉醇＋表柔比星＋环磷酰胺＋卡培他滨）与对照组（紫杉醇＋表柔比星＋环磷酰胺＋氟尿嘧啶）。随访结果显示，主要结局终点RFS（无复发生存期）为阴性结果，但探索性的亚组分析表明，三阴性乳腺癌患者使用标准治疗联合卡培他滨为患者带来了明显的临床获益。

　　IMMU-是一种针对三阴性乳腺癌的抗体共轭药物，由单克隆抗体RS7和伊立替康的活性代谢产物SN-38组成。RS7靶向结合于三阴性乳腺癌细胞表面，药物进入细胞后，释放SN-38发挥细胞毒作用。Ⅱ期临床研究结果显示，在三阴性进展期乳腺癌患者中，IMMU-较传统标准治疗方案，mPFS延长了近1倍（7个月比3～4个月），且毒性可控。该药物已于年2月获得美国FDA的突破性疗法认定，未来将有更多研究探讨其在三阴性乳腺癌中的应用。

　　4　其他

　　20世纪90年代，埃博霉素在微生物代谢产物中被发现，基础研究证实其与紫杉醇有类似的作用，可以抑制微管解聚，抗肿瘤特性优于紫杉醇。伊沙匹隆为第一个被批准使用的埃博霉素衍生药物，前期研究结果证实其与卡培他滨联用可在晚期乳腺癌中取得较好的疗效，但存在较大的毒副作用。优替德隆（UTD1）是我国利用基因工程育种技术自主研发的新型埃博霉素类似物。该药抗癌谱广泛，在乳腺癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌中均有较好的疗效。临床研究结果显示，多线治疗后对紫杉醇和蒽环类药物均耐药的晚期乳腺癌患者，单用UTD1可取得28.6%的客观控制率，UTD1联合卡培他滨可取得43.8%的客观控制率，且安全性良好。BG01-L为一项Ⅲ期临床研究，共纳入例多线治疗后对紫杉醇和蒽环类药物均耐药的晚期乳腺癌患者，以2∶1比例分为试验组（UTD1＋CAP）和对照组（CAP）。结果显示，试验组mPFS显著性高于对照组，分别为8.28个月和4.73个月（P＜0.）。早期总生存分析也表明，试验组较对照组OS有显著提高，分别为16.1个月和11.6个月（P=0.），且以上结果显著性优于伊沙匹隆的历史数据。在安全性方面，UTD1所产生的不良反应也显著性低于伊沙匹隆。UTD1是多线治疗后耐药的晚期乳腺癌患者的极具潜力的选择。

　　5　展望

　　随着乳腺癌基础和临床研究的深入，越来越多的新靶点、新药物被发现，治疗方案也不断得到优化，治疗效果显著提升。然而，肿瘤的异质性和耐药依然是目前难以攻克的难题。近年来，随着精准医学理念的推广，肿瘤基因组学得到越来越多的