HER2阳性乳腺癌如何克服转移颓势,T

乳腺癌转移与肿瘤微环境有哪些关系？晚期HER2阳性乳腺癌多线治疗不佳怎么办？且听专家如何说。

导语

“长夜海上生明月，潇湘雨歇谛雅音”，由王守满教授带医院乳腺癌MDT团队和李恒宇教授带领的海军医院乳腺癌MDT团队，针对HER2阳性乳腺癌诊疗病例展开了激烈探讨，并且会议中刘艳芳教授分享了精彩讲题，尽显学术风采。

乳腺癌肿瘤微环境与转移

刘艳芳教授指出，转移是癌症相关死亡的主要原因，90%以上的癌症死亡是由肿瘤转移介导的。其过程包括了原位癌向浸润性癌的发展，然后进入循环，存活的肿瘤细胞向远端器官浸润，最终在靶器官产生明显的转移现象。除此之外，肿瘤细胞可以通过特异性的遗传学以及表观遗传学的改变，共同促进肿瘤细胞的浸润、循环、外溢，并且在远端器官定居，进而增殖（图1）。

图1.肿瘤转移

在肿瘤转移微环境中，靶向药物的出现显著提高了患者生存，但是仍会出现耐药挑战。肿瘤异质性是导致耐药发生的驱动因素。并且不光是肿瘤细胞本身，微环境也在肿瘤耐药中起到了重要作用。微环境分为原发灶微环境、浸润灶微环境以及转移灶微环境，三种微环境共同促使了肿瘤的恶性生物学行为（图2）。

图2.肿瘤微环境分类

乳腺癌转移具有靶向性，往往发生于骨、肺、肝以及脑组织。针对不同的靶器官，原发灶的转移微环境不同。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、肿瘤相关成纤维细胞（CAF）等在肿瘤转移中发挥了重要作用。并且往往在肿瘤转移至靶器官之前，原发灶就能通过分泌一些可溶性和非可溶性的因子，促进靶器官形成免疫抑制微环境，进而发生免疫逃逸，使得肿瘤细胞更容易定居在靶器官中（图3）。

免疫细胞新亚群在肿瘤转移过程中发挥了重要作用，如肿瘤原发灶通过分泌外泌体，活化肺泡上皮细胞中的TLR3（Toll样受体3），产生大量炎症因子或趋化因子，促进骨髓动员，并靶向性地到达肺组织，促进转移性微环境的形成，以利于肺转移发生。

图3.靶器官免疫微环境的形成

刘艳芳教授还表示他们团队更多的工作聚焦于乳腺癌淋巴结转移。随着乳腺癌荷瘤状态和淋巴结转移状态的进展，引流淋巴结（DLN）中B细胞比例和数量会增加。而增加的B细胞能分泌大量病理性抗体，促进淋巴结转移，并缩短实验小鼠的生存时间。从分子层面上加以验证表明，DLN中的B细胞通过招募和增殖两种方式扩增，分泌的病理性抗体可以靶向原发灶肿瘤细胞膜表面的糖基化HSPA4，随后与ITGB5结合，活化Src/NF-κB信号通路，促进乳腺癌细胞表面CXCR4的表达。另一方面，肿瘤细胞也能分泌PEG2作用于COX2，促使淋巴结基质细胞分泌SDF1α。两种途径形成信号轴，共同促进肿瘤细胞向DLN趋化和转移（图4）。

图4.肿瘤淋巴结转移

目前靶向肿瘤微环境和转移微环境成为肿瘤治疗的新热点，其方向包括：首先，通过大通量的筛选，发现更多分子和细胞亚群；其次，从空间和组织学技术层面，比如进行多通道方式针对肿瘤微环境进行检测，计算肿瘤细胞与免疫细胞，或基质细胞、血管内皮等等之间的空间距离，阐释免疫微环境的科学现象并找出解决方案；最后，研发针对肿瘤转移的靶向药物，如表观遗传治疗能通过破坏转移前微环境来抑制转移。并且刘艳芳教授表示，他们的团队正在朝着这些方向开展工作，目前已取得阶段性成果。

图5.组织质谱成像系统

晚期HER2阳性乳腺癌接受新型ADC药物病例分享

张克兢教授分享了一例HER2阳性乳腺癌案例的诊疗全过程，病例详情如下：

病例简介：

女，26岁

-03发现左乳肿块1年

体查：左乳外上可及一约5*4cm大小肿块，质硬，边不清，活动欠佳，肿块距乳头6cm，左腋下可及一1*1cm肿大淋巴结，质硬，活动尚可。右腋下及双侧锁骨上未及明显肿大淋巴结。

穿刺病理：左乳浸润性癌，非特殊类型，组织学II级，免疫组化：ER（-），PR（-），Ki-67（约40%+），HER2（2+）FISH确认试验（+）。

影像学检查未见远处转移病灶

诊断：左乳浸润性癌cT2N1M0，IIB，HER2（+）

治疗经过及疗效评估：

初治

新辅助治疗方案：TCbH（多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗）

疗效评估：PR（术前体查肿块大小2.5*2cm，腋下淋巴结未触及）

手术（-07）：左乳癌保乳根治术

术后病理：左乳浸润性癌，非特殊类型，III级，送检肿块大小：4*3*1.5cm，剖开见癌肿（1.5*1*1cm)，各切缘未见癌，脉管内见癌栓，淋巴结见癌转移（1/14），免疫组化：ER（-），PR（-），Ki-67（约50%+），HER2（3+）

术后完成局部放疗+曲妥珠单抗辅助治疗（-03结束）

T-DXd治疗前总体回顾：

-03（确诊），新辅助治疗

-07（手术），保乳，非病理学完全缓解（non-pCR）

-03，曲妥珠单抗结束

-07，局部复发，局部扩大切除

-03，再次局部复发，全乳切除

-04，曲妥珠单抗+卡培他滨，一年

-10，颈部淋巴结转移

-04，肺转移，吡咯替尼，T-DM1

-10，疾病进展，内脏危象

T-DXd治疗经过：

-10至-01：经T-DXd治疗2-3个周期后，肺部肿块缩小明显，胸水消失，癌性淋巴管炎改善。患者耐受性良好。

图6.T-DXd治疗前后，转移灶变化

MDT讨论

如何通过影像学手段，完善术前评估，为外科医生做保乳术保驾护航？

刘芳教授表示：“通过术前常规检查如钼靶、超声、磁共振，能将病灶位置标示清楚。对于术中不好定位或超声不可见明确肿块的患者，还可以进行钼靶引导下的穿刺定位，为外科医生提供准确的手术位置。当术后原发肿瘤周围出现新发病灶，若影像学评估其与原发病灶位置一致，可能考虑没有切除干净。若几个月后复查磁共振，出现明显的软组织块，则更多考虑为术后复发。”

熊军教授表示：“精确甄别较小的乳腺癌结节具有一定困难，并且即便通过术前影像学分析甄别出某些结节，其术前评估仍存在困扰，这是目前影像学诊断上的难点，值得进一步研究。”

患者第一次保乳术后，在结束曲妥珠单抗辅助治疗仅4个月便局部复发，再次行保乳术，术后并未接受任何治疗（放疗或全身治疗），对此您如何看待？

贾臻教授表示：“患者第二次行保乳术距离上次辅助放疗的间隔时间不到一年，时间较短，第二次保乳术后是否行辅助放疗还需要考虑两次术后病理，既往放疗剂量及部位等因素，进行综合评估。结合患者实际情况和目前科室经验，再次行局部放疗不一定能达到最佳状态。”

周卫兵教授表示：“新辅助治疗后行保乳术，相比行根治性切除的复发概率大。该患者首次保乳术后辅助放疗，不到两年复发，若再次手术，根治性手术切除可能是更好的选择，并且术后可再次行辅助放疗。但是该患者复发后再次行保乳术，术后则不推荐放疗。”

张颖一教授表示：“该患者新辅助治疗后复发风险更高，可能是因为经过了缩瘤治疗，在还要考虑保乳的情况下，实际切除的范围相比肿瘤原始状态的范围要小，可能会残存一些引起术后复发风险的因素。HER2阳性乳腺癌术后复发风险较高，如果存在淋巴结转移、肿块较大、Ki-67指数较高、激素受体阴性等高危因素，推荐术后辅助全身治疗。因此，该患者可以在第二次保乳术后，接受双靶或奈拉替尼等抗HER2辅助治疗。”

李建璜教授表示：“鉴于患者第一次复发时，抗HER2治疗药物选择十分有限，当时不会考虑术后辅助全身治疗，但是现在抗HER2治疗药物选择很多，会推荐术后强化辅助治疗。”

患者最初穿刺病理示，HER2免疫组化（IHC）（3+），术后病理示，HER2IHC（2+），IHC的不同对于临床抗HER2治疗是否有影响？另外，对于多个部位转移的患者，转移灶的重新穿刺是否有必要？

刘艳芳教授表示：“通过IHC评判患者HER2IHC（3+）或者IHC（2+）可能存在人为误差，应该以FISH检测结果为准。该患者不管是术前病理穿刺还是术后病理，都是FISH阳性，对于临床抗HER2治疗没有差别。另外，该患者术后病理示，组织学Ⅲ级，说明肿瘤组织结构具有较大异质性，肿瘤细胞失去了粘附性。并且患者存在脉管癌栓，提示循环中的肿瘤细胞较多，这可能与患者后期多次复发，且疗效较差密切相关。”

王宽松教授表示：“对于HER2FISH检测阳性患者，目前的指南或共识都推荐抗HER2治疗，尚且没有比较IHC（3+）或者IHC（2+）接受抗HER2治疗疗效差异的研究。但是从理论上看，可能IHC（3+）肿瘤细胞对HER2信号的依赖性更强，接受抗HER2治疗敏感性更高，疗效更好。”

并且两位教授均表示不同靶器官的微环境不同，压力筛选下的亚克隆也存在区别。因此，理论上要准确了解多发转移灶患者的病理资料，可能需要不同转移灶的穿刺，但实际操作时需要考虑患者的心理感受。

作为外科医生，针对该病例的治疗过程有何见解？

苏东玮教授表示：“该患者初诊到第一次保乳治疗阶段比较成功，但是在第一次局部复发后，我更倾向于根治性切除。该患者保乳术后接受曲妥珠单抗辅助治疗8个月，结束治疗后4个月即发生疾病进展，抗HER2治疗12个月内复发，可视为原发性耐药。在不考虑药物可及性的情况下，当时我会直接选择T-DM1用于第二次术后的辅助治疗。患者进入晚期阶段后，推荐接受T-DXd，或者继续使用T-DM1治疗。”

黄隽教授表示：“尽管目前大量研究表明，新辅助化疗降期保乳患者复发率较高，但是该病例年确诊时，保乳术后复发率相关数据并不明确，而且缺乏假体重建相关研究数据，因此，保乳术是合理的选择。但是患者在保乳术后，较短时间内出现局部复发，再次手术我可能会选择全切，对于术后是否要进行全身辅助治疗，在当时的时间节点，尚无定论。但是目前的话，我会考虑局部治疗的同时介入全身治疗。”

总结

最后，王守满教授在总结中指出：“患者使用T-DXd之前，全身皮下结节如鸡蛋般大小，用药两个周期后，结节缩小至花生米样大小，且肺癌性淋巴管炎显著改善，其疗效令人惊叹。未来T-DXd完全进入中国市场后，它的治疗地位将会较大提升。”

李恒宇教授表示：“患者5公分肿块经新辅助治疗后达到PR，治疗较为规范。且该患者为曲妥珠原发性耐药，在经历了吡咯替尼、T-DM1抗HER2治疗后，均未有效克服耐药。直到选择T-DXd，取得了显著的疗效。基于它的独特作用机制，并具有旁观者效应，能克服曲妥珠单抗耐药和肿瘤异质性。并且，我们也期望T-DXd能应用于新辅助治疗，为早期患者带来更多获益。”

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