乳腺癌的分子分型与治疗

乳腺癌是一种高度异质性的恶性肿瘤，在组织形态、免疫表型、生物学行为、治疗反应上都存在着极大的差异。近年来，随着分子生物学技术的发展，临床工作中，多数专家认为可以根据免疫组化检测雌激素受体（estrogenreceptor，ER）、孕激素受体（progesteronereceptor，PR）、HER2、Ki-67的结果，将乳腺癌划分为4个类型——LuminalA型、LuminalB型、HER2阳性和三阴性乳腺癌，并根据不同类型进行相应治疗[1,2]。

LuminalA型乳腺癌

LuminalA型指肿瘤ER和（或）PR阳性，并且HER2阴性，Ki-67指数＜0.14。此类型是乳腺癌最常见的分子亚型，占乳腺癌的比例为44.5%～69.0%。LuminalA型属于内分泌治疗敏感的肿瘤亚型。ER阳性，内分泌治疗有效率为50%～60%，而且ER水平与内分泌治疗的敏感性呈正相关。因为HER2水平为阴性，不适合进行分子靶向治疗。如果ER和PR均阳性，有效率可高达80%。此型乳腺癌预后最好，多属早期乳腺癌，复发风险较低，对化疗不敏感。

LuminalB型乳腺癌

LuminalB型又分为HER2阴性和HER2阳性两种。LuminalB型（HER2阴性）是指肿瘤激素受体阳性，并且HER2阴性、Ki-67指数≥0.14；LuminalB型（HER2阳性）指激素受体阳性，并且HER2过表达。LuminalB型（HER2阳性）也属内分泌治疗敏感型，但是因为此型存在HER2扩增，对他莫昔芬的反应较LuminalA型差，而对芳香化酶抑制剂类药物有效率高达88%[3]。因此，对绝经后LuminalB型病人应首选芳香化酶抑制剂，绝经前病人应在促性激素释放激素类似物的基础上加芳香化酶抑制剂治疗，同时联合针对HER2的靶向治疗才能获得最佳疗效。而对于LuminalB型（HER2阴性）病人，推荐大部分病人在内分泌治疗的基础上酌情选择是否化疗。

HER2阳性

HER2过表达型是指肿瘤HER2过表达，并且ER和PR阴性。HER2阳性病人由于ER、PR低表达或无表达，对内分泌治疗无效。尽管预后较差，但其对化疗及抗HER2靶向治疗均具有良好的反应性。故目前临床上以化疗及抗HER2靶向治疗为主。HER2阳性乳腺癌病人的新辅助治疗中联合应用曲妥珠单抗，能使pCR率提高约20%。5年随访结果亦显示新辅助治疗及辅助治疗中应用靶向治疗的病人较对照组病人具有更高的无事件存活率（EFS）[4]。荟萃分析结果显示，对于HER2阳性乳腺癌病人，无论HR阳性或阴性，新辅助治疗中联合应用曲妥珠单抗均能提高pCR率[5]。化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的双靶向治疗已成为NCCN指南中HER2阳性乳腺癌的可选新辅助治疗方案之一[6]。同时，拉帕替尼、来那替尼、T-DM1等多种靶向治疗药物亦批准用于乳腺癌的治疗。

三阴性乳腺癌（TNBC）

三阴性乳腺癌(triple-negativebreastcancer，TNBC)是一种特殊类型的乳腺癌，占乳腺癌总确诊的15%~20%。其ER、PR及HER2表达均阴性，具有独特的生物学特性和临床病理特征，肿瘤异质性很高，临床上具有复发高、转移早和预后差等特点。由于缺乏特异的治疗靶点，该类型乳腺癌病人往往不能从内分泌治疗及抗HER2的靶向治疗中获益，所以三阴乳腺癌的常规治疗还是以外科手术、放疗和化疗为主。

亚型

定义

推荐治疗

注释

LuminalA

ER/PR阳性，且PR高表达（≥20%），HER2阴性，Ki-67指数＜0.14

单纯内分泌治疗

Ki-67染色的质量控制非常重要；几乎不需要化疗，但要结合淋巴结状态及其他危险因素综合制定治疗策略

LuminalB

LuminalB（HER2阴性）

ER阳性HER2阴性

且至少一种以下情况：

Ki-67指数≥0.14

PR阴性或低表达（20%）

内分泌治疗±

细胞毒治疗

多基因序列分析显示，高增殖基因多可预测患者预后较差；如果不能进行可靠的Ki-67评估，可考虑其他替代性指标，如分级；这些替代性指标也可用于区分LuminalA和LuminalB（HER2阴性）型，而对后者是否选用化疗及具体化疗方案，可能取决于内分泌受体表达水平、危险度及患者意愿。

LuminalB（HER2阳性）

ER阳性HER2过表达

任何状态的Ki-67

任何状态的PR

细胞毒治疗治疗

+内分泌治疗治疗

+抗HER2治疗

对于LuminalB（HER2阳性）型，目前无证据显示可去除细胞毒治疗。

HER2过表达型

HER2阳性（非Luminal）

HER2过表达或增殖

ER和PR阴性

细胞毒治疗治疗

+抗HER2治疗

对非常低危（pT1a和淋巴结阴性）的患者可不考虑家加用全身辅助治疗。

基底样型

三阴性（导管）

ER和PR阴性HER2阴性

细胞毒治疗

“三阴性”和“基底样”有近80%的重合，前者还包括一些特殊组织学类型，如低危（典型）髓样癌和腺样囊性癌；基底角蛋白染色有助于判定真正的基底样型肿瘤。

表1StGallen共识乳腺癌亚型及治疗策略

小结

乳腺癌是并非由单一因素所导致的疾病，各分子分型间发病年龄、临床特征、恶性程度及预后等方面各不相同。LuminalA型、LuminalB型、HER2阳性及三阴性乳腺癌病人的预后依次变差。应根据乳腺癌病人的分子分型制定出个体化治疗方案，最大限度地提高治疗的安全性和有效性，避免因过度治疗或治疗不足给病人带来危害。

参考文

[1].CheangMC，ChiaSK，VoducD，etal.Ki67Index，HER2sta-tus，andprognosisofpatientswithLuminalBbreastcancer[J].JNatiCancerInst，，(10):-.

[2].CareyLA，PerouCM，LivasyCA，etal.Race，breastcancersub-types，andsurvivalintheCarolinabreastcancerstudy[J].JA-MA，，(21):-.

[3].EllisMJ，CoopA，SinghB，etal.LetrozoleismoreeffectiveneoadjuvantendocrinetherapythantamoxifenforErbB-1-and/orErbB-2-positive，estrogenreceptor-positiveprimarybreastcancer:evidencefromaphaseIIIrandomizedtrial[J].JClinOncol，，19(18):-.

[4].GianniL,EiermannW,SemiglazovV,etal.Neoadju-vantandadjuvanttrastuzumabinpatientswithHER2positivelocallyadvancedbreastcancer(NOAH):followupofarandomisedcon-trolledsuperioritytrialwithaparallelHER2-negativecohort[J].LancetOncol,,15(6):-.

[5].CortazarP,ZhangL,UntchM,etal.Pathological